Česká republika patří mezi státy s nízkou prevalencí infekce virem hepatitidy B (HBV). Podle posledních sérologických přehledů z roku 2001 je 0,56 % našich občanů chronicky infikováno HBV. Ročně je hlášeno kolem 500 případů akutních virových hepatitid B. Do chronického stadia přejde 5 - 10 % akutních hepatitid B. Infekce HBV může vyvolat závažná, život ohrožující poškození jater - fulminantní hepatitidu, jaterní cirhózu a prokázaný je i příčinný vztah mezi HBV infekcí a hepatocelulárním karcinomem - primární rakovinou jater. Jaterní cirhóza vyvolaná infekcí HBV patří mezi obecně uznávané indikace transplantace jater. Dostupné terapeutické možnosti mají jak krátkodobý, tak dlouhodobý přínos. Léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života a je "cost effective" tj. při splnění indikačních kriterií a při použití standardních postupů je terapie levnější, než léčba komplikací pokročilé jaterní cirhózy.

Infekce HBV je spojena s velmi heterogenním spektrem jaterních onemocnění:

1. Akutní hepatitida B - většinou benigní onemocnění končící ve většině případů spontánním uzdravením, v 0,1 - 1 % případů probíhá onemocnění fulminantně s vysokou mortalitou.
2. Chronická hepatitida B - infekce trvající déle než 6 měsíců. Jde o nesourodou skupinu nemocných, kterou lze rozdělit z hlediska přirozeného vývoje chronické HBV (resp. přítomnosti koinfekce jiným hepatotropním virem) infekce na následující podskupiny:

Fáze přirozeného vývoje chronické HBV infekce:

1. Chronická hepatitida B ve fázi replikační, HBeAg pozitivní forma: HBsAg i HBeAg pozitivní pacienti s vysokou virémií (HBV DNA v séru > 10⁵ kopií/ml), aktivita ALT je obvykle zvýšena, může být i normální. Pozn.: Jedná se o infekci tzv. "wild" typem HBV, tj. nemutovaným virem.
2. Chronická hepatitida B ve fázi replikační, HBeAg negativní forma: HBsAg pozitivní, ale HBeAg negativní pacienti s vysokou virémií (HBV DNA v séru > 10⁵ kopií/ml), aktivita ALT je obvykle zvýšena, může být i normální. Pozn.: Negativita HBeAg je podmíněna mutací v tzv. pre-core oblasti genomu viru.
3. Chronická hepatitida B ve fázi nízké replikace tzv. inaktivní nosiči HBsAg: HBsAg pozitivní a HBeAg negativní, pacienti s normálním ALT a nízkou virémií. HBV DNA bývá v rozmezí 10³ - 10⁵ kopií/ml.
4. Stav po hepatitidě B tzv. fáze HBsAg negativity: HBsAg je negativní, prodělanou HBV infekci lze identifikovat jen na podkladě anamnestických protilátek (pozitivita celkových anti-HBc protilátek). Perzistence HBV v organismu i po dosažení HBsAg negativity je trvalá, u většiny HBsAg negativních jedinců s izolovanou pozitivitou anti-HBc lze prokázat nízkou úroveň virémie (HBV DNA v rozmezí 10¹ - 10² kopií/ml).

Koinfekce s dalšími hepatotropními viry:

1. Koinfekce virem hepatitidy D (HDV): HBV DNA je většinou <10³ kopií/ml.
2. Koinfekce virem hepatitidy C (HCV): Většinou vysoká HCV RNA a nízká HBV DNA v séru.

     Fáze imunotolerance HBV: Pacienti s chronickou hepatitidou B ve fázi replikační - skupiny a) a b) ve výše uvedeném dělení - mohou mít i při vysoké virémii normální aktivitu ALT v séru díky imunotoleranci viru. Přechodná fáze imunotolerance, trvající ale i roky, bývá v počáteční fází vývoje chronické hepatitidy B, trvalá imunotolerance je typická pro nemocné, infikované vertikálně od matky. Mechanismus poškození jater virem hepatitidy B je imunitně zprostředkovaný, replikace HBV sama nevede k destrukci hepatocytu. HBsAg pozitivní pacienty s imunotolerancí HBV a inaktivní nosiče lze odlišit pouze kvantitativním vyšetřením virémie.
     HBeAg negativní forma chronické hepatitidy B (tzv. pre-core mutace viru): Tato forma chronické hepatitidy B je častá ve Středomoří a v Asii. V České republice není její výskyt přesně zmapován, ale vzhledem k relativnímu stárnutí populace osob chronicky infikovaných HBV její výskyt stále narůstá. V důsledku mutace v precore oblasti genomu HBV se netvoří HBeAg, přestože virus se aktivně replikuje (HBV DNA v séru >10⁵ kopií/ml). V literatuře dříve popisované nižší virémie ve srovnání s HBeAg pozitivní formou a typický průběh s kolísáním virémie a aktivity nemusí být pravidlem.
     "Okultní" HBV infekce: Pacienti jsou bez jakýchkoliv sérologických markérů HBV (HBsAg i celkové anti-HBc negativní), s prokazatelnou virémií či přítomností HBV DNA v játrech. Obvykle jsou identifikováni díky jinak nevysvětlitelnému zvýšení aktivity ALT. Příčinou je několik současných mutací v genomu HBV, které ho činí sérologicky neprokazatelným.

Poznámka: Uvedené nálezy představují nejčastější a nejjednodušší možné varianty. V případech různých mutací virového genomu se mohou sérologické nálezy významně lišit. Při nejasnostech je proto vhodné konzultovat specializované pracoviště. Jako klinicky významná úroveň replikace HBV se uvádí hladina >10⁵ kopií/ml. Virémii lze vyjádřit i v mezinárodních jednotkách (IU)/ml nebo v pg/ml.

     K průkazu HBV DNA v séru se používá především polymerázová řetězová reakce (PCR). Je nezbytně nutné kvantifikovat množství viru v séru, protože při kvalitativním průkazu nacházíme pozitivitu HBV DNA i u inaktivních nosičů viru, dokonce často i po sérokonverzi HBsAg/anti-HBs. V současnosti se doporučuje léčit nemocné s hladinou HBV DNA >10⁵ kopií/ml. Nižší virémie obvykle nevyvolává aktivní chronickou hepatitidu s progredující fibrózou. Ke stanovení virémie je možné použít i přímé molekulárně hybridizační metody - dolní hranice senzitivity těchto testů je zpravidla 10⁵ kopií/ml.
Kvantitativní stanovení HBV DNA v séru je nutné provést:

1. Vždy před zahájením antivirové terapie - léčíme jen osoby s virémii >10⁵ kopií/ml.
2. V průběhu protivirové léčby v tříměsíčních intervalech k monitorování účinku léčby a k podchycení vzniku rezistentních mutant viru, které vznikají především při léčbě lamivudinem.
3. V době skončení protivirové léčby a po 3, 6 a 12 měsících po skončení této léčby k posouzení úspěšnosti protivirové léčby a odhalení možného návratu aktivní virové replikace.

1. Přítomnost chronické infekce HBV, tedy doba trvání infekce >6 měsíců.
2. Přítomnost známek aktivní virové replikace (HBV DNA v séru >10⁵ kopií/ml).
3. Biochemická či morfologická aktivita nebo progredující fibróza jater.

• pegylovaný interferon alfa-2a (PEG-IFN), který se podává 1x týdně
• interferon alfa (IFN) tzv. konvenční, klasický nebo standardní, který se podává 3x týdně
• lamivudin (LAM)
• adefovir dipivoxil (ADV)

      Pegylovaný IFN alfa-2a se podává v dávce 180 µg jednou týdně podkožně. Doba léčby je 48 týdnů u pacientů HBeAg pozitivních i negativních. Je neúčinnějším lékem ve smyslu dosahování sérokonverzí HBeAg/anti-HBe či setrvalých virologických odpovědí (u HBeAg negativní formy).
     Doporučená dávka konvenčního IFN alfa je 5-10 milionů mezinárodních jednotek (MU) třikrát týdně subkutánně po dobu 4-6 měsíců, nebo denně po dobu 4 měsíců u HBeAg-pozitivních nemocných. U infekce HBeAg-mínus mutantním virem je doporučována delší doba léčby, zpravidla 12 měsíců.
     Při léčbě lamivudinem u dospělých, s kreatininovou clearance >50 ml/min, se denně podává 100 mg přípravku v jedné dávce. Doba podávání LAM nebyla zatím jednoznačně stanovena. Většinou se udává, že by měla u infekce virem, který tvoří HBeAg, trvat do sérokonverze HBeAg/anti-HBe, ale nejméně 1 rok. Pro snížení nebezpečí obnovení virové replikace po skončení léčby je vhodné podávat LAM ještě 3-6 měsíců po dosažení sérokonverze HBeAg/anti-HBe. U infekce HBeAg-minus mutantním virem se obecně doporučuje léčba dlouhodobá, ve většině případů trvalá. Po vysazení léčby dochází velmi často k relapsu onemocnění, i když je v době léčby HBV DNA v séru opakovaně negativní při použití PCR.
     Doporučená dávka adefovir dipivoxilu je 10 mg denně. Tento lék je v České republice indikován pouze pro léčbu nemocných, u kterých se vyvinula v průběhu léčby mutanta viru rezistentní na LAM. Pro délku léčby ADV platí stejná doporučení jako pro léčbu LAM. ADV není lepší než další léky vy smyslu dosahování sérokonverzí HBeAg/anti-HBe resp. HBsAg/anti-HBs nebo setrvalých virologických odpovědí u HBeAg negativní formy (tj. snížení virémie pod 10⁵ kopií/ml, které trvá i po skončení léčby). Předností ADV je účinnost i u LAM rezistentních mutací a nízká frekvence vzniku ADV rezistentních mutací při dlouhodobé léčbě.

• dekompenzovaná jaterní cirhóza Child-Pugh C (rovněž u Child-Pugh B nutná maximální opatrnost)
• nekontrolované neurologické a psychiatrické onemocnění
• klinicky významná periferní neutropenie (<1,2.10⁹/l)
• trombocytopenie (<50.10⁹/l)
• autoimunitní onemocnění (relativní kontraindikace)
• aktivní toxikomanie, alkoholismus
• gravidita a laktace
• dekompenzovaný nebo nestabilní diabetes mellitus
• závažná kardiovaskulární onemocnění (infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, klinicky závažné arytmie, těžká hypertenze, chlopenní vady)
• orgánové transplantace s výjimkou jater
• věk nad 70 let (relativní kontraindikace - závisí na celkovém stavu a motivaci pacienta)

      Lamivudin prakticky nemá kontraindikaci. Při jeho podání pacientům s renální insuficiencí (kretininová clearance < 50 ml/min) je třeba redukovat dávky podle tabulky 2. Objevují se i práce s jeho podáváním v graviditě, kdy nebyl pozorován žádný teratogenní efekt, naopak došlo k poklesu vertikálního přenosu HBV na plod. Tento postup však nelze zatím jednoznačně považovat za standardní.

     Rovněž ADV nemá známé kontraindikace. Při jeho podání pacientům s renální insuficiencí (kreatininová clearance <50 ml/min) je třeba prodlužovat intervaly mezi jednotlivými dávkami podle tabulky 3.

     1. Primárním cílem léčby je redukce hladiny HBV DNA, tj. vymizení či výrazné potlačení virové replikace a její udržení na minimální možné úrovni co nejdelší dobu, nejlépe trvale. Dosažení tohoto cíle je spojeno s histologickým zlepšením, poklesem až normalizací aktivity ALT, snížením rizika rozvoje hepatocelulárního karcinomu.
     2. V současné době lze v léčbě chronické hepatitidy B rozlišit dva základní postupy léčby. V první řadě se jedná časově omezenou léčbu. U HBeAg pozitivní formy chronické hepatitidy je cílem dosažení sérokonverze HBeAg/anti-HBe a dlouhodobé snížení virémie < 105 kopií/ml, které trvá i po ukončení léčby. U HBeAg negativní formy chronické hepatitidy B je cílem časově omezené léčby snížení virémie < 105 kopií/ml, které trvá i po skončení léčby tzv. setrvalá virologická odpověď.
     3. Nepodaří-li se časově omezenou léčbou dosáhnout sérokonverze HBeAg/anti-HBe nebo setrvalé virologické odpovědi u HBeAg negativní formy, jsou pacienti s aktivní chronickou hepatitidou či progredující jaterní fibrózou indikováni k dlouhodobé časově neomezené léčbě, jejíž cílem dlouhodobě suprimovat replikaci HBV a zastavit či zpomalit progresi jaterního onemocnění. Lékem volby pro dlouhodobou léčbu je ADV. V praxi je ale dlouhodobá léčba zahajována výrazně levnějším LAM, i když rezistence na LAM se objevuje téměř u poloviny léčených pacientů již po dvou letech léčby. Je-li vznik rezistence na LAM provázen opětným zvýšením zánětlivé aktivity, je nutno vyměnit LAM za ADV. Pro trvání dlouhodobé léčby chronické hepatitidy B neplatí dosud žádná standardní doporučení, rozhodnutí o ukončení závisí na zhodnocení případu ošetřujícím lékařem. Nepochybně lze léčbu ukončit, dojde-li k vymizení HBsAg, u imunosuprimovaných pacientů je ale nutno počítat s možností závažné rekurence onemocnění i po vymizení HBsAg.

     Pro léčbu chronické hepatitidy B jsou v současnosti k dispozici čtyři účinné preparáty - pegylovaný interferon alfa-2a, konvenční interferon alfa, lamivudin a adefovir dipivoxil. Nejúčinnější dostupnou léčbu představuje v současnosti pegylovaný interferon alfa-2a, proto by měl být lékem první volby pro iniciální terapii chronické hepatitidy B, HBeAg pozitivní i negativní, pokud nejsou přítomny kontraindikace léčby interferonem alfa. Použít lze i konvenční (standardní, klasický) IFN alfa, který je ale podle výsledků klinických studií méně účinný než pegylovaný interferon alfa-2a. Hlavní předností interferonů oproti ostatním komerčně dostupným lékům je relativně kratší a lépe definovaná doba léčby a velká pravděpodobnost setrvalosti dosaženého potlačení virové replikace a sérokonverze HBeAg/anti-HBe (u původně HBeAg pozitivních pacientů). Pokud je interferon alfa (pegylovaný i konvenční) kontraindikovaný, neúčinný nebo špatně tolerovaný, je na místě podání LAM. Léčba LAM je velmi často provázena vznikem mutant HBV, které jsou na lamivudin částečně nebo úplně rezistentní. Nejčastějším a nejvýznamnějším typem mutace je přitom mutace v tzv. YMDD úseku genomu HBV, který kóduje HBV polymerázu a je vysoce konzervativní. Vznik této mutace se laboratorně projeví opětovným vzestupem HBV DNA v séru v průběhu léčby lamivudinem, někdy i vzestupem aktivity ALT. V případě vzniku rezistentní mutanty na LAM je indikováno podání ADV, event. pegylovaného IFN alfa. Kombinovaná léčba LAM a IFN alfa, pegylovaným nebo konvenčním, není účinnější než monoterapie interferony.

     U pacientů, kteří již byli léčeni konvenčním IFN alfa a nedošlo u nich k dlouhodobému efektu, je vhodná léčba pegylovaným IFN alfa-2a (48 týdnů) nebo dlouhodobá léčba lamivudinem.

     U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou může IFN alfa (konvenční i pegylovaný) vyvolat akutní exacerbaci aktivity jaterní choroby, která může skončit nezvládnutelným jaterním selháním. Tento stav je navíc komplikován prohloubením leukopenie, neutropenie a trombocytopenie účinkem IFN alfa. Následuje riziko vzniku závažných bakteriálních komplikací či krvácivých projevů. Z uvedených důvodů je léčba IFN alfa u cirhotiků ve stadiu Child-Pugh C kontraindikována vždy a ve stadiu Child-Pugh B v naprosté většině případů. Výsledky dosud publikovaných studií ukazují, že léčba LAM může u významné části nemocných s jaterní cirhózou zlepšit jaterní funkce. Přitom se ale ukazuje, že větší naději na úspěch má tato terapie u méně pokročilých jaterních procesů. Přežívání pacientů je více závislé na stupni závažnosti cirhózy v době zahájení léčby, než na přítomnosti či absenci HBeAg nebo výši HBV DNA před léčbou. Mladší věk, vyšší ALT a vyšší počet trombocytů představují významné příznivé předpovědní faktory klinické odpovědi na léčbu. I přes zlepšení jaterních funkcí se však u části nemocný může vyvinout hepatocelulární karcinom. Vzácné, ale dokumentované, jsou i případy vzniku rezistentních mutant viru v průběhu léčby, jejichž objevení je provázeno rychlou dekompenzací jaterní cirhózy. Ve většině případů se však vzniklé YMDD mutanty projeví jen vzestupem sérové hladiny HBV DNA bez klinické manifestace. V případě selekce mutanty rezistentní na LAM je jedinou možností léčba ADV.

     Podávání LAM před transplantací a kombinace LAM a hyperimunního gamaglobulinu po transplantaci jater signifikantně redukuje riziko rekurence hepatitidy B ve štěpu a je v současnosti nejúčinnější dostupnou metodou prevence reinfekce. Problémem zůstává vznik mutanty YMDD viru hepatitidy B, jejíž pravděpodobnost výskytu stoupá s délkou podávání LAM. Proto je asi 10% čekatelů na transplantaci jater infikováno virem částečně rezistentním na LAM. Existence mutanty YMDD před transplantací se považuje za rizikový faktor pro časnou rekurence infekce HBV ve štěpu, a to i v případě podávání kombinace LAM a hyperimunního imunoglobulinu. V případě vzniku rezistence na LAM již před transplantací je lékem volby ADV, jehož účinnost není vznikem této mutanty dotčena.

     Imunosupresivní nebo cytostatická léčba obvykle významně zhoršuje průběh chronické hepatitidy B potlačením imunitní kontroly replikace a masivním vzestupem virémie.
     U HBsAg pozitivních pacientů dochází k tzv. reaktivaci chronické hepatitidy B, virémie obvykle stoupne o několik dekadických logaritmů. Masivní replikace HBV může být pro hepatocyt cytopatogenní a vede k rozvoji tzv. fibrotizující cholestatické hepatitidy s nepříznivou prognózou (mortalita 50% do 6 měsíců od stanovení diagnózy této hepatitidy). Zahájení imunosupresivní nebo cytostatické léčby u HBsAg pozitivního pacienta by mělo být provázeno současným dlouhodobým podáváním lamivudinu. Má-li pacient již na lamivudin rezistenci, pak je lékem volby ADV.
     U HBsAg negativních pacientů s prodělanou HBV infekcí (anti-HBc pozitivních) může ztráta imunitní kontroly vést k rekurenci HBV infekce (návratu HBsAg pozitivity) Zdrojem rekurence je dříve zmíněná trvalá perzistence nízké virémie i po ztrátě HBsAg. Rekurence HBV je bez účinné léčby téměř vždy fatální. HBsAg negativní pacienti s prodělanou hepatitidou B by měli též dostávat dlouhodobě lamivudin při imunosupresivní či cytostatické léčbě. Alternativou jsou pravidelné laboratorní kontroly a nasazení lamivudinu ihned při elevaci ALT a nárůstu virémie. Nasazení lamivudinu až při pokročilé dysfunkci jater již neovlivňuje nepříznivý průběh rekurence HBV infekce.

     Obecně se doporučuje se léčit děti ve věku >=2 roky (ostatní indikační kritéria jsou stejná jako u dospělých).
     Doporučená dávka IFN alfa je dávku 5-6 MU/m², maximálně 10 MU, třikrát týdně. Doba léčby je stejná jako u dospělých pacientů. Dávka LAM byla stanovena na 3 mg/kg/den, maximálně však 100 mg denně. Úspěšnost léčby dětí je srovnatelná s dospělými pacienty jak při použití IFN alfa, tak LAM. Při vyšší vstupní aktivitě ALT se úspěšnost léčby zvyšuje.
     Lamivudin v České republice byl zatím zaregistrován pouze pro léčbu chronické hepatitidy B u dospělých pacientů, a proto léčba dětí přichází do úvahy jen v rámci klinických studií.
     Adefovir dipivoxil není zatím schválen pro dětské pacienty nikde na světě.

     Léčba IFN alfa se u těchto nemocných neliší od doporučení platných pro ostatní pacienty s chronickou hepatitidou B. U pacientů s renální insuficiencí (kreatininová clearance <50 ml/min) je nutné upravit denní dávky LAM nebo ADV v závislosti na hodnotách kreatininové clearance (tabulky 2 a 3). U hemodialýzovaných pacientů nejsou zatím doporučení optimálních dávek lamivudinu jednoznačná. Dávkování ADV se řídí doporučením uvedeným v tabulce 3.

     Výrazným prodloužení délky života a zlepšením jeho kvality v důsledku vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) u HIV-pozitivních osob se stává léčba chronické infekce HBV u těchto nemocných plně indikovanou. Vzhledem k tomu, že LAM je jedním z nejčastěji používaných antiretrovirových léků, je tento preparát lékem volby pro nemocné infikované HIV i HBV (v tomto případě je nutná vyšší dávka LAM - 150 mg dvakrát denně).

     Infekce HDV je zatím v podmínkách České republiky naprosto ojedinělá. Musíme na ní myslet zejména u cizinců. Cílem léčby je u těchto nemocných útlum replikace HDV (HBV DNA bývá většinou negativní i metodou PCR díky supresivnímu vlivu HDV na replikaci HBV), který je většinou spojen s normalizací ALT a histologickým zlepšením. Výsledky terapie IFN alfa nejsou u těchto nemocných příliš dobré. Podle výsledků zatím dostupných studií je nutné podávat IFN alfa ve vyšších dávkách 9-10 MU nebo 5 MU/m² třikrát týdně), a to nejméně 12 měsíců. Naprostá většina nemocných sice i po této léčbě virologicky relabuje, ale zpomalí se progrese v histologickém obraze. U relabujících pacientů se doporučuje dlouhodobá udržovací terapie IFN alfa, ale její délka a dávkování IFN alfa nejsou blíže specifikovány.

     Neexistují zatím žádná obecně platná doporučení pro léčbu pacientů s koinfekcí HBV+HCV. Je nutný individuální přístup a postupné uplatňování nových zkušeností s léčbou těchto problémových pacientů. Účinnost monoterapie IFN alfa je u těchto pacientů velmi nízká a efekt kombinované terapie IFN alfa a ribavirinem byl zatím zhodnocen jen u omezeného počtu pacientů. U nich je tato léčba vzhledem k infekci HCV stejně účinná, jako u pacientů infikovaných jen HCV. Zkušenosti s léčbou PEG-IFN a ribavirinem nejsou zatím u těchto nemocných dostatečné. Určité nebezpečí antivirové léčby nemocných s koinfekcí HBV + HCV představuje možnost reaktivace infekce HBV po útlumu replikace HCV.

     Provedení jaterní biopsie se doporučuje k verifikaci chronické jaterní léze, vyloučení spoluúčasti jiných příčin jaterního poškození a posouzení pokročilosti jaterního postižení. Histologické hodnocení se provádí stejně jako u jiných chronických hepatitid (Knodell, Ishak). Odmítnutí tohoto výkonu pacientem či jeho neprovedení z důvodů nebezpečnosti zákroku u komplikovaného pacienta (hemofilie, trombocytopenie, koagulační poruchy, jaterní hemangiomy apod.) nesmí být důvodem k neposkytnutí léčby, pokud se jedná o klinicky a laboratorně jasně indikované případy. V některých případech však může být jaterní biopsie nezbytná pro správné indikování léčby. Jde zejména o pacienty s dlouhodobě normální aktivitou ALT, u kterých má význam kontinuální posuzování progrese fibrózy ve vzorcích, získaných s odstupem několika let.

     V České republice platí povinná izolace nemocných s akutní hepatitidou na infekčních klinikách či odděleních. Dále jsou pacienti nejméně 12 měsíců kontrolováni v jaterních poradnách při těchto pracovištích. Pokud infekce přejde do chronicity je nutná dlouhodobá, event. celoživotní dispenzarizace v jaterní poradnách infekčních, gastroenterologických nebo interních pracovišť. V případě vzniku HCC na gastroenterologii a onkologii. Volba daného pracoviště se může v různých regionech České republiky lišit a závisí na pokročilosti jaterního procesu a na personálním a přístrojovém vybavení dostupných pracovišť.