Tento doporučený postup byl schválen výbory Společnosti infekčního lékařství České lékařské společnosti a České hepatologické společnosti J. E. Purkyně a byl současně zaslán k publikaci i v časopise Vnitřní lékařství

      Podle kvalifikovaných odhadů je celosvětově chronicky infikováno virem hepatitidy B (HBV) asi 350 milionů lidí. Česká republika patří mezi státy s nízkou prevalencí infekce HBV. Podle posledních sérologických přehledů z roku 2001 je 0,56 % našich občanů chronicky infikováno HBV. Ročně je hlášeno 300-500 případů akutních virových hepatitid B. Do chronického stadia přejde méně než 5 % akutních hepatitid B u dospělých imunokompetentních pacientů. Imunokompromitovaní nemocní (pacienti v chronickém hemodialyzačním programu, pacienti podstupující protinádorovou či imunosupresivní léčbu, koinfikovaní virem lidského imunodeficitu – HIV) mají sníženou schopnost rozeznat a/nebo eliminovat infekci HBV, a proto u nich přechází infekce HBV do chronicity ve více než 50 %. Pravděpodobnost chronicity u novorozenců infikovaných HBV vertikálně od matky je vyšší než 90 %, při infikování dětí mladších 5 let je pravděpodobnost vzniku chronické infekce HBV 25-50 %. Infekce novorozenců a malých dětí jsou v současné době v České republice naprosto výjimečné díky screeningu všech těhotných žen na přítomnost HBsAg a následné pasivní a aktivní imunizaci novorozenců HBsAg pozitivních matek. Navíc od roku 2001 je v naší republice prováděna plošná vakcinace dětí od 13. týdne věku a 12letých proti HBV.

      Infekce HBV může vyvolat závažná, život ohrožující poškození jater – fulminantní hepatitidu, jaterní cirhózu a prokázaný je i příčinný vztah mezi HBV infekcí a hepatocelulárním karcinomem (HCC) – primární rakovinou jater. Jaterní cirhóza vyvolaná infekcí HBV patří mezi obecně uznávané indikace transplantace jater. Dostupné terapeutické možnosti mají jak krátkodobý, tak dlouhodobý přínos. Léčba jednoznačně zvyšuje kvalitu života a je „cost effective“ tj. při splnění indikačních kriterií a při použití standardních postupů je terapie levnější, než léčba komplikací pokročilé jaterní cirhózy.

Infekce HBV je spojena s velmi heterogenním spektrem jaterních onemocnění:

1. Akutní hepatitida B - většinou benigní onemocnění končící ve většině případů spontánním uzdravením, v 0,1 - 1 % případů probíhá onemocnění fulminantně s vysokou mortalitou.
2. Chronická hepatitida B - infekce trvající déle než 6 měsíců. Jde o nesourodou skupinu nemocných, kterou lze rozdělit z hlediska přirozeného vývoje chronické HBV (resp. přítomnosti koinfekce jiným hepatotropním virem) infekce na následující podskupiny:

A. Fáze přirozeného vývoje chronické HBV infekce:

1. Chronická hepatitida B ve fázi replikační, HBeAg pozitivní forma: Jedná se o HBsAg i HBeAg pozitivní pacienty s vysokou virémií (HBV DNA v séru >20 000 IU/ml, což odpovídá přibližně 10⁵ kopií/ml dle staršího způsobu vyjadřování virémie), aktivita ALT je obvykle zvýšena, může být i normální. V jaterní biopsii jsou prokazatelné středně nebo vysoce závažné zánětlivě-nekrotické změny. Jedná se o infekci tzv. „wild“ typem HBV, tj. nemutovaným virem.
2. Chronická hepatitida B ve fázi replikační, HBeAg negativní forma: HBsAg pozitivní ale HBeAg negativní pacienti s relativně vysokou virémií (HBV DNA v séru je většinou mezi 2 000–20 000 IU/ml, což odpovídá 10⁴–10⁵ kopií/ml), menší část nemocných má HBV DNA v séru vyšší než 20 000 IU/ml (10⁵ kopií/ml). Aktivita ALT je obvykle alespoň intermitentně zvýšena, může však být i trvale normální. V jaterní biopsii jsou prokazatelné středně nebo vysoce závažné zánětlivě-nekrotické změny. Negativita HBeAg je podmíněna mutací v tzv. pre-core nebo v basal core promotor (BCP) oblasti genomu viru.
3. Chronická hepatitida B ve fázi nízké replikace tzv. inaktivní nosiči HBsAg: HBsAg pozitivní a HBeAg negativní, pacienti s normálním ALT a nízkou virémií. HBV DNA bývá <2 000 IU/ml (10⁴ kopií/ml). V jaterní biopsii nelze prokázat významné zánětlivé změny.
4. Stav po hepatitidě B tzv. fáze HBsAg negativity: HBsAg je negativní, prodělanou HBV infekci lze identifikovat jen na podkladě anamnestických protilátek (pozitivita celkových anti-HBc protilátek). Perzistence HBV v organizmu i po dosažení HBsAg negativity je trvalá, u některých HBsAg negativních jedinců s izolovanou pozitivitou anti-HBc lze prokázat nízkou úroveň virémie (HBV DNA v rozmezí 2–20 IU/ml, tedy 10¹–10² kopií/ml), u jiných nelze HBV DNA v séru prokázat ani nejcitlivější polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) v reálném čase. I u nich však lze většinou prokázat nízkou koncentraci HBV DNA v jaterní tkání.

B. Koinfekce s dalšími hepatotropními viry:

1. Koinfekce virem hepatitidy D (HDV): Hladina HBV DNA v séru je u těchto nemocných většinou <2 000 IU/ml (10³ kopií/ml). Výskyt infekce HDV je v podmínkách České republiky raritní.
2. Koinfekce virem hepatitidy C (HCV): Replikace HCV v naprosté většině případů utlumí replikaci HBV, proto je většinou vysoká hladina HCV RNA a nízká (až neprokazatelná) HBV DNA v séru.
3. Koinfekce s virem lidského imunodeficitu (HIV): Tito nemocní mají většinou vysokou hladinu HBV DNA v séru, nižší pravděpodobnost dosažení spontánní sérokonverze HBeAg/anti-HBe, závažnější histologický jaterní nález a zvýšenou mortalitu na jaterní choroby. U koinfekce HIV/HBV se častěji vyskytují případy s negativitou HBsAg v séru, ale pozitivitou celkových protilátek anti- HBc, vysokou hladinou HBV DNA v séru a významnými histologickými změnami v játrech. Proto je velmi důležité u všech HIV-pozitivních osob testovat nejen přítomnost HBsAg v séru, ale i celkových protilátek anti- HBc, a v případě průkazu těchto protilátek stanovit HBV DNA v séru. V literatuře jsou popsána závažná vzplanutí chronické infekce HBV u HIV pozitivních pacientů s původně nízkou hladinou CD4 lymfocytů po zlepšení stavu imunitního systému v důsledku vysoce účinné antiretrovirové terapie (HAART).

     Fáze imunotolerance HBV: Pacienti s chronickou hepatitidou B ve fázi replikační – skupiny a) a b) ve výše uvedeném dělení – mohou mít i při vysoké virémii normální aktivitu ALT v séru díky imunotoleranci viru. Přechodná fáze imunotolerance, trvající i roky, bývá v počáteční fází vývoje chronické hepatitidy B. Trvalá imunotolerance je typická pro nemocné, infikované vertikálně od matky. Mechanizmus poškození jater virem hepatitidy B je imunitně zprostředkovaný, replikace HBV sama nevede k destrukci hepatocytu. HBsAg pozitivní pacienty s imunotolerancí HBV a inaktivní nosiče lze odlišit pouze kvantitativním vyšetřením virémie. Fáze imunotolerance trvá nejčastěji 15–25 let.
     HBeAg negativní forma chronické hepatitidy B: Tato forma chronické hepatitidy B je častá ve Středomoří a v Asii. V České republice není její výskyt přesně zmapován, ale vzhledem k relativnímu stárnutí populace osob chronicky infikovaných HBV její výskyt stále narůstá. V důsledku mutace v precore nebo BCP oblasti genomu HBV se netvoří HBeAg, přestože virus se aktivně replikuje. Většina nemocných s HBeAg negativní formou chronické hepatitidy má nižší virémii, než je tomu u HBeAg pozitivních nemocných, což ale neznamená, že jde o méně závažnou infekci. Naopak jde většinou o nemocné infikované HBV významně delší dobu než v případě HBeAg pozitivity, proto více ohrožené jaterní cirhózou a HCC. Pro HBeAg negativní chronickou hepatitidu B je typické kolísání aktivity ALT.
     "Okultní" HBV infekce: Pacienti jsou HBsAg negativní s prokazatelnou přítomností HBV DNA v játrech nebo i v séru. Obvykle jsou identifikováni díky jinak nevysvětlitelnému zvýšení aktivity ALT nebo nálezu HBV DNA u osob s pozitivitou celkových protilátek anti-HBc jako jediným markérem infekce HBV nebo u osob s kombinací pozitivních celkových protilátek anti-HBc a nízce pozitivních protilátek anti-HBs. Příčiny vzniku okultní HBV infekce nejsou známé, ale uvažuje o vlivu imunitní odpovědi hostitele nebo interferenci s jiným agens (například HCV, HIV) a příčinou může být i několik současných mutací v genomu HBV, které činí HBsAg sérologicky neprokazatelným.

3. Diagnostika infekce HBV

VH B = virová hepatitida B

K průkazu HBV DNA v séru se používá především PCR. V současnosti se většinou používá vysoce senzitivní PCR v reálném čase. Výsledky získané touto metodou jsou udávány v mezinárodních jednotkách na mililitr (IU/ml). Je nezbytně nutné kvantifikovat množství viru v séru validovanými testy s citlivostí alespoň v řádu stovek IU/ml. Hladinu HBV DNA vyjádřenou v IU/ml lze orientačně přepočítat na kopie na mililitr pomocí vzorce: HBV DNA (IU/ml) x 5 = HBV DNA (kopie/ml).

     K průkazu HBV DNA v séru se používá především polymerázová řetězová reakce (PCR). Je nezbytně nutné kvantifikovat množství viru v séru, protože při kvalitativním průkazu nacházíme pozitivitu HBV DNA i u inaktivních nosičů viru, dokonce často i po sérokonverzi HBsAg/anti-HBs. V současnosti se doporučuje léčit nemocné s hladinou HBV DNA >10⁵ kopií/ml. Nižší virémie obvykle nevyvolává aktivní chronickou hepatitidu s progredující fibrózou. Ke stanovení virémie je možné použít i přímé molekulárně hybridizační metody - dolní hranice senzitivity těchto testů je zpravidla 10⁵ kopií/ml.
Kvantitativní stanovení HBV DNA v séru je nutné provést:

1. vždy před zahájením antivirové terapie – léčíme jen osoby s významnou virémii (HBV DNA v séru >20 000 IU/ml (10⁵ kopií/ml), u HBeAg negativní chronické hepatitidy B se jako významná bere hladina HBV DNA v séru >2 000 IU (10⁴ kopií/ml), s přihlédnutím k aktivitě ALT, histologickému nálezu, věku a přítomnosti rizikových faktorů HCC,
2. v průběhu protivirové léčby v 3–6měsíčních intervalech k monitorování účinku léčby a k podchycení vzniku rezistentních mutant viru,
3. v době skončení protivirové léčby a po 3, 6 a 12 měsících po skončení této léčby k posouzení úspěšnosti protivirové léčby a odhalení možného návratu aktivní virové replikace.

1. přítomnost chronické infekce HBV, tedy doba trvání infekce >6 měsíců,
2. přítomnost významné virové replikace (u HBeAg pozitivní formy HBV DNA v séru >20 000 IU/ml, u HBeAg negativní formy hladina HBV DNA v séru >2 000 IU),
3. biochemická či morfologická aktivita nebo progredující fibróza jater.

Pro léčbu chronické infekce HBV lze použít následující léky:

1. pegylovaný interferon (PEG-IFN) alfa-2a,
2. interferon (IFN) alfa tzv. konvenční, klasický nebo standardní,
3. lamivudin (LAM),
4. adefovir dipivoxil (ADV),
5. entecavir (ETV),
6. telbivudin (LdT).

      Pegylovaný IFN alfa-2a se podává v dávce 180 µg jednou týdně podkožně. Doba léčby je 48 týdnů u pacientů HBeAg pozitivních i negativních. Je nejúčinnějším lékem ve smyslu dosahování sérokonverzí HBeAg/anti-HBe či setrvalých virologických odpovědí (u HBeAg negativní formy).      Doporučená dávka konvenčního IFN alfa je 5-10 milionů mezinárodních jednotek (IU) třikrát týdně subkutánně po dobu 4–6 měsíců, nebo denně po dobu 4 měsíců u HBeAg pozitivních nemocných. U infekce HBeAg-minus mutantním virem je doporučována delší doba léčby, zpravidla 12 měsíců.
     Při léčbě lamivudinem u dospělých, s kreatininovou clearance >50 ml/min, se denně podává 100 mg přípravku v jedné dávce. Doba podávání LAM nebyla zatím jednoznačně stanovena. Většinou se udává, že by měla u infekce virem, který tvoří HBeAg, trvat do sérokonverze HBeAg/anti-HBe, ale nejméně 1 rok. Pro snížení nebezpečí obnovení virové replikace po skončení léčby je vhodné podávat LAM ještě minimálně 6 měsíců po dosažení sérokonverze HBeAg/anti-HBe. U infekce HBeAg-minus mutantním virem se obecně doporučuje léčba dlouhodobá, ve většině případů trvalá. Cílový bod léčby, kterým je u HBeAg pozitivních pacientů sérokonverze HBeAg/anti- HBe, není při léčbě HBeAg negativních nemocných jasně stanoven. Může jím být až sérokonverze HBsAg/anti-HBs, ke které však dochází během léčby zřídka. Po vysazení antivirové léčby dochází často k relapsu onemocnění, i když v době léčby není HBV DNA v séru opakovaně prokázána ani vysoce senzitivní metodou PCR v reálném čase. Léčba LAM je často provázena vznikem mutant HBV, které jsou na lamivudin částečně nebo úplně rezistentní. Frekvence výskytu těchto rezistentních mutant HBV s délkou léčby narůstá (23 % po 1 roce léčby, 46 % po 2 letech, 55 % po 3 letech, 71 % po 4 letech a 65 % po 5 letech léčby).
     Doporučená dávka adefovir dipivoxilu je 10 mg denně. TTento lék je v České republice kategorizován pouze pro léčbu nemocných, u kterých se vyvinula v průběhu léčby mutanta viru rezistentní na LAM. Obecně je však doporučován i pro léčbu dosud neléčených (naivních) pacientů HBeAg pozitivních i negativních. Pro délku léčby ADV platí stejná doporučení jako pro léčbu LAM. Předností ADV je účinnost i u LAM rezistentních mutací a pozdější vznik a nižší frekvence výskytu ADV rezistentních mutací při dlouhodobé léčbě, než je tomu u lamivudinu.
     Entecavir je dle výsledků klinických studií in vitro účinnější než LAM nebo ADV a je účinný i na mutanty viru rezistentní na lamivudin, i když méně než na divoký (wild) typ viru. Podává se jednou denně perorálně v dávce 0,5 mg pacientům dosud neléčeným lamivudinem a v dávce 1 mg denně při infekci mutantou HBV rezistentní na LAM.
     Telbivudin je podle výsledků klinických studií účinnější než LAM, co se týče potlačení virové replikace. Denní dávka LdT je 600 mg per os. Do dvou let léčby vznikají mutanty rezistentní na LdT zhruba u 25 % léčených. Mutanty HBV rezistentní na LdT jsou zkříženě rezistentní i na LAM.
      Entecavir ani telbivudin nebyly v době vydání tohoto Doporučeného postupu v České republice kategorizovány pro léčbu chronické infekce HBV.

      Další účinné léky na léčby chronické infekce HBV (dosud neschválené pro léčbu chronické infekce HBV v České republice):

1. emtricitabin (FTC),
2. tenofovir (TDF),
3. clevudin (LFMAU).

      Emtricitabin je strukturálně podobný LAM, proto je léčba provázena vznikem stejných rezistentních mutant HBV, jako je tomu u LAM. V klinické studii byl podáván v denní dávce 200 mg. Tenofovir je nukleotidový analog strukturálně podobný ADV. Protože je méně nefrotoxický než ADV, je možné jej bezpečně podávat v mnohem vyšší dávce než ADV (300 mg versus 10 mg denně). V této dávce vede k významně vyšší redukci sérové HBV DNA než ADV. Kombinovaný preparát Truvada, který obsahuje FTC a TDF, se používá pro léčbu infekce HIV a je účinný i při chronické infekci HBV. Clevudin je pro léčbu chronické infekce HBV schválen zatím jen v Jižní Koreji. Denní dávka je 30 mg.

• dekompenzovaná jaterní cirhóza Child-Pugh B nebo C,
• nekontrolované neurologické a psychiatrické onemocnění,
• klinicky významná periferní neutropenie (<1,2.10⁹/l),
• trombocytopenie (<50.10⁹/l),
• autoimunitní onemocnění (relativní kontraindikace),
• aktivní toxikomanie, alkoholismus,
• gravidita a laktace,
• dekompenzovaný nebo nestabilní diabetes mellitus,
• závažná kardiovaskulární onemocnění (infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, klinicky závažné arytmie, těžká hypertenze, chlopenní vady),
• orgánové transplantace s výjimkou jater,
• věk nad 70 let (relativní kontraindikace - závisí na celkovém stavu a motivaci pacienta).

5.4. Kontraindikace léčby lamivudinem
      Léčba LAM prakticky nemá kontraindikace. Při jeho podání pacientům s renální insuficiencí (kreatininová clearance <50 ml/min) je třeba redukovat dávky podle tabulky 2. Objevují se i práce s jeho podáváním v graviditě, kdy nebyl pozorován žádný teratogenní efekt, naopak došlo k poklesu vertikálního přenosu HBV na plod. Tento postup však nelze zatím jednoznačně považovat za standardní.

5.5. Kontraindikace léčby adefovirem dipivoxilem
      Rovněž léčba ADV nemá známé kontraindikace. Při jeho podání pacientům s renální insuficiencí (kreatininová clearance <50 ml/min) je třeba prodlužovat intervaly mezi jednotlivými dávkami podle tabulky 3.

5.6. Kontraindikace léčby entecavirem
      Léčba ETV prakticky nemá kontraindikace. Při jeho podání pacientům s renální insuficiencí (kreatininová clearance <50 ml/min) je třeba redukovat dávky podle tabulky 4.

5.7. Kontraindikace léčby telbivudinem
      Rovněž léčba LdT nemá známé kontraindikace. Při jeho podání pacientům s renální insuficiencí (kreatininová clearance <50 ml/min) je třeba prodlužovat intervaly mezi jednotlivými dávkami podle tabulky 5.

      Primárním cílem léčby je redukce hladiny HBV DNA, tj. vymizení či výrazné potlačení virové replikace a její udržení na minimální možné úrovni co nejdelší dobu, nejlépe trvale. Dosažení tohoto cíle je spojeno s histologickým zlepšením, poklesem až normalizací aktivity ALT, snížením rizika rozvoje hepatocelulárního karcinomu.

      V současné době lze v léčbě chronické hepatitidy B rozlišit dva základní postupy léčby. V první řadě se jedná o časově omezenou léčbu. U HBeAg pozitivní formy chronické hepatitidy je cílem dosažení sérokonverze HBeAg/anti-HBe a snížení virémie pod hranici detekovatelnosti metodou PCR, které trvají i po ukončení léčby. U HBeAg negativní formy chronické hepatitidy B je cílem časově omezené léčby snížení virémie pod hranici detekovatelnosti metodou PCR, které trvá i po skončení léčby tzv. setrvalá virologická odpověď. Lékem volby pro časově omezenou léčbu je PEGIFN alfa-2a. Použít lze i konvenční (standardní, klasický) IFN alfa, který je ale podle výsledků klinických studií méně účinný než PEG-IFN alfa-2a.

      Nepodaří-li se časově omezenou léčbou dosáhnout sérokonverze HBeAg/anti-HBe nebo setrvalé virologické odpovědi u HBeAg negativní formy, nebo jsou-li kontraindikace léčby interferonem alfa, jsou pacienti s aktivní chronickou hepatitidou či progredující jaterní fibrózou indikováni k dlouhodobé časově neomezené léčbě, jejíž cílem je dlouhodobě suprimovat replikaci HBV a zastavit či zpomalit progresi jaterního onemocnění. Lékem volby pro dlouhodobou léčbu jsou ADV nebo ETV, naproti tomu LAM či LdT jsou pro dlouhodobou léčbu méně vhodné vzhledem k velké pravděpodobnosti vzniku mutant HBV rezistentních na tyto preparáty. Pro trvání dlouhodobé léčby chronické hepatitidy B neplatí dosud žádná standardní doporučení, rozhodnutí o ukončení závisí na zhodnocení případu ošetřujícím lékařem. Nepochybně lze léčbu ukončit, dojde-li k vymizení HBsAg, u imunosuprimovaných pacientů je ale nutno počítat s možností závažné rekurence onemocnění i po vymizení HBsAg.

     Pro léčbu chronické hepatitidy B jsou v současnosti v České republice kategorizovány čtyři léky – PEG-IFN alfa-2a, konvenční IFN alfa, LAM a ADV. V řadě jiných vyspělých států světa jsou pro léčbu schváleny i ETV a LdT. Nejúčinnější dostupnou léčbu představuje v současnosti PEG-IFN alfa-2a, proto by měl být lékem první volby pro iniciální terapii chronické hepatitidy B, HBeAg pozitivní i negativní formy, pokud nejsou přítomny kontraindikace léčby interferonem alfa. Použít lze i konvenční (standardní, klasický) IFN alfa, který je ale podle výsledků klinických studií méně účinný než PEG-IFN alfa-2a. Hlavní předností interferonů oproti ostatním komerčně dostupným lékům je relativně kratší a jasně definovaná doba léčby, velká pravděpodobnost setrvalosti dosaženého útlumu virové replikace a sérokonverze HBeAg/anti-HBe (u původně HBeAg pozitivních pacientů) a absence vzniku mutant HBV rezistentních na interferon během léčby. Pokud je interferon alfa (pegylovaný i konvenční) kontraindikovaný, neúčinný nebo špatně tolerovaný, je na místě podání ADV, ETV, LAM nebo LdT. Léčba LAM a LdT je často provázena vznikem mutant HBV, které jsou na lamivudin nebo LdT částečně nebo úplně rezistentní, proto není preferována. Vznik těchto mutací (genotypová rezistence) se in vitro projeví sníženou citlivostí HBV na podávaný lék (fenotypová rezistence) a klinicky opětovným vzestupem HBV DNA v séru v průběhu antivirové léčby (virologický breakthrough) a většinou i vzestupem aktivity ALT (biochemický breakthrough) – tabulka 6.

      V České republice bylo možné v době vydání tohoto Doporučeného postupu po neúspěšné léčbě PEG-IFN alfa- 2a nebo konvenčním IFN alfa, nebo při kontraindikacích léčby těmito léky, podat pouze LAM a teprve v případě vzniku rezistentní mutanty viru ADV.

      Kombinovaná léčba LAM a IFN alfa, pegylovaným nebo konvenčním, není účinnější než monoterapie interferony. Kombinovaná terapie dvěma nukleosidovými analogy či kombinací nukleosidového a nukleotidového analoga není dle výsledků klinických studií u dosud neléčených (naivních) pacientů účinnější než monoterapie, co se týče dosažení setrvalé virologické odpovědi. U zvláště ohrožených osob – cirhotiků (zejména dekompenzovaných), pacientů před a po transplantaci jater, imunosuprimovaných pacientů – je kombinovaná léčba LAM a ADV spojena se menším nebezpečím vzniku rezistentních mutant HBV a fatálních vzplanutí hepatitidy (flare-up) při nahrazování lamivudinu adefovirem. Kombinovaná léčba následující vznik rezistence na původní antivirovou terapii je uvedena v kapitole 8.

      U pacientů, kteří již byli léčeni konvenčním IFN alfa a nedošlo u nich k dlouhodobému efektu, je vhodná léčba PEGIFN alfa-2a (48 týdnů) nebo dlouhodobá léčba ADV či ETV. Dlouhodobá léčba LAM či LdT není obecně preferována vzhledem k vysoké pravděpodobnosti vzniku rezistence na tyto léky během dlouhodobého podávání. V době vydání tohoto Doporučeného postupu je však léčba LAM jedinou možností.

      Jako primární rezistence na léčbu LAM, ADV, ETV či LdT je definován stav, kdy během prvních 24 týdnů léčby dojde k poklesu hladiny HBV DNA v séru o méně než 2 dekadické logaritmy IU/ml. V těchto případech je nutné přejít na léčbu jiným vhodným lékem schváleným pro léčbu chronické infekce HBV.

      Pokud dojde během antivirové léčby k vzestupu hladiny HBV DNA v séru minimálně o 1 dekadický logaritmus oproti nejnižší hladině dosažené během léčby (nadir) vzniká podezření na vznik mutanty HBV rezistentní na podávaný lék. Je třeba zopakovat stanovení HBV DNA v séru a v případě potvrzení vzestupu hladiny HBV DNA provést následující opatření:

• zkontrolovat compliance pacienta (až 30 % virologických breakthrough je způsobeno nedostatečnou compliance),
• pokud je to možné, potvrdit vznik rezistentní mutanty HBV in vitro,
• přejít na alternativní léčbu (viz níže),
• výjimečně lze antivirovou léčbu bez náhrady ukončit (pouze u pacientů s kompenzovanou jaterní chorobou, zejména mladých). Potom je však nutné monitorovat hladinu HBV DNA v séru a aktivitu ALT minimálně každé 3 měsíce a v případě výrazného vzestupu virémie a zejména aktivity ALT je nutné zahájit antivirovou léčbu podle principů uvedených níže.

Rezistence na lamivudin

      V případě vzniku rezistentní mutanty na LAM jsou obecně možné následující možnosti následné léčby:

• přidání ADV k LAM,
• přidání TDF k LAM,
• ukončení léčby LAM, zahájení léčby lékem Truvada (= kombinace TDF a FTC),
• ukončení léčby LAM, zahájení léčby ETV.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu bylo v České republice možné jen přidání ADV k LAM. V této indikaci lze uvažovat i o podání PEG-IFN alfa-2a. Výsledky klinické studie s omezeným počtem pacientů ukazují dobrou účinnost a vysokou bezpečnost léčby PEG-IFN alfa-2a u těchto pacientů.

Rezistence na adefovir dipivoxil V případě vzniku rezistentní mutanty na ADV jsou obecně možné následující možnosti následné léčby:

• přidání LAM k ADV,
• ukončení léčby ADV, zahájení léčby lékem Truvada (= kombinace TDF a FTC),
• zahájit léčbu ETV, event tento lék přidat k ADV.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu bylo v České republice možné jen přidání LAM k ADV. V této indikaci lze uvažovat i o podání PEG-IFN alfa-2a. Výsledky klinické studie s omezeným počtem pacientů ukazují dobrou účinnost a vysokou bezpečnost léčby PEG-IFN alfa-2a u těchto pacientů.

Rezistence na entecavir

      V případě vzniku rezistentní mutanty na ETV je možné zahájit léčbu ADV nebo TDF nebo tyto léky přidat k ETV.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu nebyl entecavir v České republice kategorizován.

Rezistence na telbivudin

      Platí stejná doporučení jako při vzniku rezistence na LAM.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu nebyl telbivudin v České republice kategorizován.

8.4. Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou (Child A)

      Pacienti s kompenzovanou jaterní cirhózou jsou indikováni k léčbě, pokud sérová hladina HBV DNA >2 000 IU/ml (10⁴ kopií/ml). Pokud je u těchto pacientů zvýšená sérová aktivita ALT, mají být léčeni bez ohledu na výši virémie. Do úvahy přichází především léčba ADV či ETV, zatímco léčba LAM či LdT není preferována vzhledem k nebezpečí vzniku rezistentních mutant HBV.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu byl z výše uvedených léků v České republice kategorizován pouze LAM. Pokud se lékař rozhodne pro léčbu pegylovaným či konvenčním IFN alfa, je na místě velká opatrnost vzhledem k nebezpečí dekompenzace jaterní cirhózy.

     U pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou může IFN alfa (konvenční i pegylovaný) vyvolat akutní exacerbaci aktivity jaterní choroby, která může skončit nezvládnutelným jaterním selháním. Tento stav je navíc komplikován prohloubením leukopenie, neutropenie a trombocytopenie účinkem IFN alfa. Následuje riziko vzniku závažných bakteriálních komplikací či krvácivých projevů. Z uvedených důvodů je léčba IFN alfa, pegylovaným i konvenčním, u cirhotiků ve stadiu Child-Pugh C kontraindikována vždy a ve stadiu Child-Pugh B v naprosté většině případů.

      Léčba těchto závažně nemocných pacientů by měla být prováděna buď přímo lékaři transplantačního centra, nebo v úzké součinnosti s nimi, vzhledem k nezbytnosti provedení transplantace jater v horizontu maximálně několika měsíců. Jako nejúčinnější se jeví u dekompenzovaných cirhotiků kombinace LAM a ADV. Oproti monoterapii jednotlivými preparáty je kombinovaná léčba spojena s nižší frekvencí vzniku rezistentních mutant HBV a rychleji je dosaženo signifikantní suprese virové replikace. Lamivudin může být velmi pravděpodobně nahrazen telbivudinem, ale zatím není dostatek dat o účinnosti a bezpečnosti tohoto léku u pacientů s dekompenzovanou cirhózou. Totéž platí pro monoterapii entecavirem.

      Výsledky dosud publikovaných studií ukazují, že léčba LAM může u významné části nemocných s jaterní cirhózou zlepšit jaterní funkce. Přitom se ale ukazuje, že větší naději na úspěch má tato terapie u méně pokročilých jaterních procesů. Přežívání pacientů je více závislé na stupni závažnosti cirhózy v době zahájení léčby, než na přítomnosti či absenci HBeAg nebo výši HBV DNA před léčbou. Mladší věk, vyšší ALT a vyšší počet trombocytů představují významné příznivé předpovědní faktory klinické odpovědi na léčbu. I přes zlepšení jaterních funkcí se však u části nemocný může vyvinout hepatocelulární karcinom. Vzácné, ale dokumentované, jsou i případy vzniku rezistentních mutant viru v průběhu léčby, jejichž objevení je provázeno rychlou dekompenzací jaterní cirhózy. Ve většině případů se však vzniklé YMDD mutanty projeví jen vzestupem sérové hladiny HBV DNA bez klinické manifestace. V případě selekce mutanty rezistentní na LAM je jedinou možností léčba ADV.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu byly z výše uvedených léků v České republice kategorizovány pouze LAM a ADV.

     Před transplantací jater se pacientům zařazeným na čekací listinu podává LAM, ke kterému se v případě vzniku rezistence na LAM přidává ADV. Přidání ADV k LAM je rovněž vhodné v případě čekání na transplantaci jater delším než 6 měsíců. U pacientů s vysokou vstupní virémií je kombinovaná terapie LAM a ADV vhodná hned od zařazení na čekací listinu, protože se touto kombinací snižuje frekvence vzniku rezistentních mutant HBV a rychleji je dosaženo signifikantní suprese virové replikace. Po transplantaci jater je standardní profylaxí rekurence infekce HBV podávání kombinace LAM a hyperimunního imunoglobulinu proti HBV (HBIg). Při objevení rekurence infekce HBV, která představuje selhání profylaxe, se léčba HBIg ukončuje, protože hrozí vznik sérové nemoci při jejím pokračování, a přidává se ADV k LAM. Při selhání účinnosti léčby kombinací LAM a ADV je na místě léčba ETV.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu nebyl ETV České republice kategorizován.

     Replikace HBV sama o sobě nevede k destrukci infikovaných hepatocytů, virus není ve většině případů cytopatogenní. Imunosupresivní léčba sice sníží imunitní reakci namířenou proti infikovaných hepatocytům, na druhou stranu oslabí imunitní kontrolu replikace viru. Zvyšuje se podíl infikovaných hepatocytů, replikace HBV výrazně stoupá a dosáhne úrovně, kdy již vede k přímému poškození infikovaných hepatocytů a HBV se tím stává cytopatogenní. Klinickým korelátem popsaných pochodů je rozvoj fibrotizující cholestatické hepatitidy, což je závažné život ohrožující onemocnění, během několika měsíců vede bez účinné léčby u většiny případů k selhání jater. Stav, kdy imunosupresivní léčba vede k výraznému nárůstu replikace HBV a vzplanutí hepatitidy u dosud inaktivního nosiče HBsAg, se označuje jako reaktivace chronické hepatitidy B. Rekurencí se rozumí stav, kdy se pacient, který prodělal hepatitidu B a vymizel u něj HBsAg ze séra, stane znovu HBsAg pozitivním a replikace HBV rychle roste. Virová nukleová kyselina totiž perzistuje trvale v hepatocytech ve formě tzv. cccDNA (covalently closed circular DNA), a to i u pacientů, kteří se stali HBsAg negativními. K úplné eliminaci HBV nikdy nedojde. Stav dříve nazývaný eliminací viru je jen účinnou imunitní kontrolou replikace s poklesem virémie pod hranici detekovatelnosti. Ztráta imunitní kontroly replikace viru vlivem imunosupresivní léčby tak vede k rekurenci hepatitidy B.

      K reaktivaci replikace HBV dochází u 20–50 % inaktivních nosičů HBsAg podstupujících imunosupresivní či protinádorovou terapii. Reaktivace replikace HBV je častější, pokud chemoterapeutické režimy obsahují kortikosteroidy. Reaktivací hepatitidy B jsou ohroženi nejvíce pacienti s maligními lymfomy léčení rituximabem ale i pacienti se solidními tumory, pacienti po transplantaci kostní dřeně, pacienti po orgánových transplantacích, dále pacienti s autoimunními chorobami léčení klasickými imunosupresivy a nově i anti-TNF a anti-CD20 protilátkami. Reaktivace byla popsána i po intraarteriální embolizaci HCC. Reaktivace hepatitidy B obvykle přichází po 2–4 cyklech chemoterapie a klinický obraz kolísá od asymptomatického zvýšení aktivity aminotransferáz (50 %) k obrazu těžké akutní hepatitidy s ikterem (10 %), nejzávažnější variantou je fulminantní selhání jater (5 %).

      V současné době je u pacientů HBsAg pozitivních preferována léčba preemptivní, která se zahajuje nejméně týden před chemoterapií nebo imunosupresí. U pacientů s nízkou vstupní virémií (HBV DNA v séru <2 000 IU/ml) se doporučuje podávat protivirové léky ještě 6 měsíců po skončení imunosupresivní či protinádorové terapie. Toto ukončení léčby je však možné jen u pacientů, u kterých se nepředpokládá opakování chemoterapie. V opačném případě je nutná léčba celoživotní. Léčba pacientů s vysokou vstupní virémií (>2 000 IU/ml) musí pokračovat až do dosažení stejných cílových kritérií jako u imunokompetentních pacientů. U pacientů s pozitivitou anti-HBc protilátek a negativitou HBsAg v séru, kteří jsou v riziku rekurence replikace HBV, není preemptivní protivirová léčba zatím jednoznačně doporučována. V každém případě jsou ale nutné pravidelné kontroly během imunosupresivní léčby či chemoterapie a zahájení protivirové léčby okamžitě při průkazu rekurence, resp. prvním vzestupu ALT.

      K zábraně reaktivace či rekurence hepatitidy B se používá LAM nebo LdT, pokud lze předpokládat trvání léčby =<12 měsíců (vzhledem k nebezpečí vzniku rezistence). V případě předpokládaného delšího trvání protivirové profylaxe jsou preferovány ADV a zejména ETV, který má rychlejší nástup účinku.

      V době vydání tohoto Doporučeného postupu bylo v České republice jedinou možností podání LAM a přidání ADV v případě vzniku rezistence HBV na LAM.

     Obecně se doporučuje se léčit děti ve věku >2 roky (ostatní indikační kritéria jsou stejná jako u dospělých). Použít lze však jen konvenční IFN alfa-2a nebo 2b nebo lamivudin. Ostatní léky nejsou pro léčbu dětí schváleny.

      Doporučená dávka IFN alfa je dávku 6 MU/m², maximálně 10 MU, třikrát týdně. Doba léčby je stejná jako u dospělých pacientů. Dávka LAM byla stanovena na 3 mg/kg/den, maximálně však 100 mg denně. Úspěšnost léčby dětí je srovnatelná s dospělými pacienty jak při použití IFN alfa, tak LAM. Při vyšší vstupní aktivitě ALT se úspěšnost léčby zvyšuje.

      Lamivudin v České republice byl zatím registrován pouze pro léčbu chronické hepatitidy B u dospělých pacientů a u dětí nad 16 let. Léčba mladších dětí přichází do úvahy jen v rámci klinických studií.

     Léčba IFN alfa se u těchto nemocných neliší od doporučení platných pro ostatní pacienty s chronickou hepatitidou B. U pacientů s renální insuficiencí (kreatininová clearance <50 ml/min) je nutné upravit denní dávky LAM, ADV, ETV a LdT v závislosti na hodnotách kreatininové clearance (tabulky 2-5). U hemodialýzovaných pacientů nejsou zatím doporučení optimálních dávek lamivudinu jednoznačná. Dávkování ADV, ETV a LdT u hemodialyzovaných pacientů se řídí doporučeními uvedenými v tabulkách 3-5. PEG-IFN alfa-2a se podává u hemodialyzovaných pacientů v dávce 135 µg jednou týdně podkožně.

      Výrazným prodloužením délky života a zlepšením jeho kvality v důsledku vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) u HIV pozitivních osob se stává léčba chronické infekce HBV u těchto nemocných plně indikovanou. Kritéria pro léčbu chronické infekce HBV jsou u pacientů s koinfekcí HBV/HIV stejná, jsou při infekci pouze HBV.

      Proti HBV i HIV jsou současně účinné LAM, FTC, TDF a ETV, ale při terapii LAM vzniká u pacientů s koinfekcí HBV/HIV po 4 letech podávání rezistence na LAM v 90 %, proto monoterapie LAM není u těchto pacientů vhodná.

      Doporučení pro různé pacienty s koinfekcí HBV/HIV lze shrnout následovně:

• pacient, který dosud nevyžaduje HAART by měl mít chronickou infekci HBV léčenu PEG-IFN alfa-2a nebo ADV,
• pacient, u kterého je plánováno zahájení HAART i léčby HBV, byl měl dostat LAM v kombinaci s TDF nebo kombinaci TDF a FTC (Truvada),
• pacient úspěšně léčený HAART, která neobsahuje lék účinný i proti HBV, by měl být léčen PEG-IFN alfa-2a, ADV nebo ETV dohromady s pokračující HAART,
• pokud vznikne resistence na LAM je nutné přidat TDF nebo ADV,
• pokud selže HAART, je nutné do následné terapie HIV infekce zařadit lék účinný na infekci HIV i HBV.

      Infekce HDV je zatím v podmínkách České republiky naprosto ojedinělá. Musíme na ní myslet zejména u cizinců. Cílem léčby je u těchto nemocných útlum replikace HDV (HBV DNA bývá většinou negativní i metodou PCR díky supresivnímu vlivu HDV na replikaci HBV), který je většinou spojen s normalizací ALT a histologickým zlepšením. Výsledky terapie koinfekce HBV/HDV nejsou dobré. V klinických studiích byl prokázán příznivý vliv podávání konvenčního IFN alfa (9 MU 3x týdně) nebo PEG-INF alfa-2a po dobu 1 roku. Obnovení replikace HDV je po ukončení léčby pravidlem, ale histologický efekt přetrvává nejméně 10 let po léčbě. Lamivudin není účinný a kombinace PEG-IFN a ribavirin (RBV) nezvyšuje účinnost léčby.

      Neexistují zatím žádná obecně platná doporučení pro léčbu pacientů s koinfekcí HBV/HCV. Je nutný individuální přístup a postupné uplatňování nových zkušeností s léčbou těchto problémových pacientů. U naprosté většiny těchto pacientů replikace HCV tlumí replikaci HBV, proto lze zpravidla v séru prokázat HCV RNA, zatímco sérová hladina HBV DNA je pod hranicí detekovatelnosti. Pro současnou infekci potom svědčí pozitivita HBsAg, někdy jen průkaz celkových protilátek anti-HBc. Podle výsledků klinických studií je kombinovaná terapie PEG-IFN a RBV u koinfikovaných pacientů stejně účinná vzhledem k infekci HCV, jako při samostatné infekci HCV. K trvalému zvládnutí infekce HBV však nedochází a naopak útlum replikace HCV může vést k výraznému nárůstu replikace HBV s následnou akutní exacerbací chronické hepatitidy B s možnými závažnými klinickými následky (rychlá progrese chronické hepatitidy do jaterní cirhózy, dekompenzace cirhózy).

      Provedení jaterní biopsie se doporučuje k verifikaci chronické jaterní léze, vyloučení spoluúčasti jiných příčin jaterního poškození a posouzení pokročilosti jaterního postižení. Histologické hodnocení se provádí stejně jako u jiných chronických hepatitid (Knodell, Ishak). Odmítnutí tohoto výkonu pacientem či jeho neprovedení z důvodů nebezpečnosti zákroku u komplikovaného pacienta (hemofilie, trombocytopenie, koagulační poruchy, jaterní hemangiomy apod.) nesmí být důvodem k neposkytnutí léčby, pokud se jedná o klinicky a laboratorně jasně indikované případy. V některých případech však může být jaterní biopsie nezbytná pro správné indikování léčby. Jde zejména o pacienty s dlouhodobě normální aktivitou ALT, u kterých má význam kontinuální posuzování progrese fibrózy ve vzorcích, získaných s odstupem několika let.

      V České republice je ze zákona nařízena povinná izolace nemocných s akutní hepatitidou na infekčních klinikách či odděleních. Dále jsou pacienti nejméně 12 měsíců kontrolováni v jaterních poradnách při těchto pracovištích. Pokud infekce přejde do chronicity je nutná dlouhodobá, event. celoživotní dispenzarizace v jaterní poradnách infekčních, gastroenterologických nebo interních pracovišť. V případě vzniku HCC na gastroenterologii a onkologii. Volba daného pracoviště se může v různých regionech České republiky lišit a závisí na pokročilosti jaterního procesu a na personálním a přístrojovém vybavení dostupných pracovišť.